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La mutation BRAFV600E, présente dans environ 10 % des cancers colorectaux métastatiques (CCRm), est associée à un phénotype agressif et à un pronostic historiquement défavorable. L’inhibition isolée de BRAF s’est révélée inefficace dans le CCRm en raison de mécanismes adaptatifs de résistance impliquant la réactivation de l’EGFR, conduisant au développement de stratégies combinées. L’association encorafénib + cétuximab s’est ainsi imposée comme standard en deuxième ligne après l’étude BEACON. L’étude de phase III BREAKWATER dont les différents résultats ont été présentés ces derniers mois, démontre qu’en première ligne, l’ajout de l’encorafénib et du cétuximab à la chimiothérapie par mFOLFOX6 chez des patients avec CCRm BRAFV600E muté pMMR/MSS améliore très significativement le taux de réponse, la survie sans progression et la survie globale par rapport à la chimiothérapie standard, avec un profil de tolérance acceptable. Cette stratégie permet de corriger le désavantage pronostique de ce sous-groupe et établit l’association encorafénib + cétuximab + mFOLFOX6 comme nouveau standard thérapeutique de première ligne des CCRm BRAFV600 mutés pMMR/MSS.

The BRAFV600E mutation, present in approximately 10% of metastatic colorectal cancers (mCRC), is associated with an aggressive phenotype and a historically poor prognosis. BRAF inhibition alone has proven ineffective in mCRC due to adaptive resistance mechanisms involving EGFR reactivation, leading to the development of combination strategies. The combination of encorafenib and cetuximab has thus become the standard second-line treatment following the BEACON study. The phase III BREAKWATER study, the results of which have been presented in recent months, demonstrates that in first-line treatment, the addition of encorafenib and cetuximab to mFOLFOX6 chemotherapy in patients with BRAFV600E-mutated pMMR/MSS mCRC significantly improves response rate, progression-free survival and overall survival compared to standard chemotherapy, with an acceptable safety profile. This strategy corrects the prognostic disadvantage of this subgroup and establishes the combination of encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 as the new first-line treatment standard for pMMR/MSS BRAFV600E-mutated mCRC.