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While HLA donor-specific antibodies (DSAs) are the primary mediators of allograft rejection, 20-30% of antibody-mediated rejection (ABMR) episodes occur in their absence. These ‘DSA-negative’ rejections represent a significant clinical challenge. This review explores the role of non-HLA antibodies (n-HLab) as potential markers of unexplained graft injury. Pathophysiologically, ischemia-reperfusion injury and endothelial stress trigger the release of cryptic autoantigens, transforming the allograft into a source of self-antigens. Key targets include AT1R, ETAR, LG3, vimentin, and MICA. While observational studies show an association between these antibodies and severe vascular rejection, a causal link and the therapeutic impact of their removal remain undefined. Currently, there is no definitive evidence that monitoring or therapeutically targeting n-HLab translates into improved long-term clinical outcomes. Diagnosis is currently limited by a lack of standardized assays and consensus thresholds. Management remains largely empirical. In conclusion, while n-HLab represent a promising area for risk stratification, further research and clinical validation are required before their routine implementation in clinical practice can be recommended.

Si les anticorps anti-HLA spécifiques du donneur (DSA) constituent les principaux médiateurs du rejet d’allogreffe, 20 à 30 % des épisodes de rejet médié par les anticorps (ABMR) surviennent en leur absence. Ces rejets dits « DSA-négatifs » représentent un défi clinique majeur. Cette revue explore le rôle des anticorps non-HLA (n-HLab) en tant que marqueurs des lésions tissulaires inexpliquées du greffon. Sur le plan physiopathologique, les lésions d’ischémie-reperfusion et le stress endothélial déclenchent la libération d’auto-antigènes cryptiques via des exosomes et des corps apoptotiques. Ce processus transforme l’allogreffe en une source d’auto-antigènes, alimentant ainsi un cycle d’auto-immunité. Les principales cibles antigéniques incluent des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) tels que l’AT1R et l’ETAR, des protéines matricielles comme le LG3 et la vimentine, ainsi que des antigènes polymorphes tels que le MICA. Bien qu’associés aux rejets, leur causalité et l’impact thérapeutique de leur déplétion restent indéfinis. Le diagnostic manque de tests standardisés et de seuils consensuels. Actuellement, aucune preuve ne démontre que leur ciblage améliore la survie à long terme. Leur utilisation en routine n’est donc pas établie, mais ils constituent un axe de recherche majeur pour la stratification des risques.