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Les formes précoces de la maladie d’Alzheimer (MA) ainsi que les démences lobaires frontotemporales (DLFT) représentent la majorité des démences dégénératives précoces débutant avant l’âge de 65 ans. De nombreux travaux ont montré l’importance des formes monogéniques dans ces formes précoces de démence, permettant de préciser leurs étiologies aussi bien dans la MA que dans les DLFT. En particulier, l’arrivée des technologies de séquençage dit de nouvelle génération, ou NGS ( next generation sequencing) a permis l’identification de nombreux « nouveaux gènes », et de préciser les phénotypes cliniques associés. Cet apport de connaissances sur les formes génétiques de démences à début précoce a eu un impact significatif sur le diagnostic, le conseil génétique, ainsi que sur la connaissance des voies biologiques impliquées dans ces deux pathologies. Nous proposons ici de faire un état des lieux des connaissances sur l’architecture génétique des démences précoces illustrées par les DLFT et les formes précoces de MA ainsi que sur les voies physiopathologiques concernées.

Early-onset Alzheimer's disease (EOAD) and frontotemporal lobar dementia (FTLD) account for the majority of early-onset dementia (onset before 65 years). The high frequency of genetic forms is a common feature of EOAD and FTLD. A lot of efforts have been done to unravel the genetic bases of monogenic forms of these two diseases. PSEN1, APP and PSEN2 are the major causes of monogenic EOAD while GRN, MAPT and C9ORF72 are the most frequently mutated genes in familial FTLD. Besides, the rise of new generation sequencing technologies (NGS) during the last decade allowed a better description of the genetic architecture. A myriad of genes implicated each in a lower number of families with variable penetrance have been highlighted, especially in FTLD. The genetic heterogeneity and it contribution to the clinical variability have been described with more detailed and the process of molecular diagnostic has been modified as well. Here we propose to review old and recent findings about the contribution of genetic factors into these two major early-onset dementia diseases. The impact on the diagnostic and on the knowledge of associated pathophysiological mechanisms is also discussed.