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Androgens, FSH, anti-Müllerian hormone (AMH) and estradiol (E2) are essential in human ovarian folliculogenesis. However, the interactions between these four players is not fully understood. The purpose of this review is to highlight the chronological sequence of the appearance and function of androgens, FSH, AMH and E2 and to discuss controversies in the relationship between FSH and AMH. A better understanding of this interaction could supplement our current knowledge about the pathophysiology of the polycystic ovary syndrome (PCOS). During the pre-antral (“gonadotropin-independent”) follicle growth, FSH is already active and promotes follicle growth in synergy with theca cell-derived androgens. Conversely, AMH is inhibitory by counteracting FSH. We challenge the hypothesis that AMH is regulated by androgens and propose rather an indirect effect through an androgen-dependent amplification of FSH action on granulosa cells (GCs) from small growing follicles. This hypothesis implies that FSH stimulates AMH expression. During the antral (“gonadotropin-dependent”) follicle growth, E2 production results from FSH-dependent activation of aromatase. Conversely, AMH is inhibitory but the decline of its expression, amplified by E2, allows full expression of aromatase, characteristic of the large antral follicles. We propose a theoretical scheme made up of two triangles that follow each other chronologically. In PCOS, pre-antral follicle growth is excessive (triangle 1) because of intrinsic androgen excess that renders GCs hypersensitive to FSH, with consequently excessive AMH expression. Antral follicle growth and differentiation are disturbed (triangle 2) because of the abnormally persisting inhibition of FSH effects by AMH that blocks aromatase. Beside anovulation, this scenario may also serve to explain the higher receptiveness to gonadotropin therapy and the increased risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) in patients with PCOS. Within GCs, the balance between FSH and AMH effects is pivotal in the shift from androgen- to estrogen- driven follicles. Our two triangles hypothesis, based on updated data from the literature, offers a pedagogic template for the understanding of folliculogenesis in the normal and polycystic ovary. It opens new avenues for the treatment of anovulation due to PCOS.

Les androgènes, l’hormone folliculostimulante (FSH), l’hormone antimüllérienne (AMH) et l’œstradiol (E2) sont essentiels à la folliculogenèse ovarienne. Cependant, les interactions entre ces quatre agents ne sont pas entièrement comprises. Le but de cette revue est d’essayer de les mettre en scène de façon chronologique et d’analyser leur implication et leur fonction, en mettant l’accent sur les controverses quant aux relations entre FSH et AMH. Une meilleure compréhension de cette interaction pourrait compléter nos connaissances actuelles sur la physiopathologie du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Au cours de la croissance du follicule préantral (« indépendante des gonadotrophines »), la FSH est déjà active et favorise la croissance du follicule en synergie avec les androgènes dérivés des cellules thécales. Inversement, l’AMH inhibe la FSH. Nous contestons l’hypothèse que l’AMH est régulée par les androgènes et proposons plutôt un effet indirect, via une amplification androgénodépendante de l’action de la FSH sur les cellules de la granulosa (CG) à partir de petits follicules en croissance. Cette hypothèse implique que la FSH stimule l’expression de l’AMH. Au cours de la croissance folliculaire antrale (« dépendante des gonadotrophines »), la production d’E2 résulte de l’activation de l’aromatase, dépendante de la FSH. À l’inverse, l’AMH est inhibitrice mais le déclin de son expression, amplifié par l’E2, permet la pleine expression de l’aromatase, caractéristique des gros follicules antraux. Nous proposons un schéma théorique composé de deux triangles qui se suivent chronologiquement. Dans le SOPK, la croissance folliculaire préantrale est excessive (triangle 1) en raison de l’excès intrinsèque d’androgènes qui rend les CG hypersensibles à la FSH, entraînant par conséquent une expression excessive de l’AMH. La croissance et la différenciation du follicule antral sont perturbées (triangle 2) en raison de l’inhibition anormalement persistante des effets de la FSH par l’AMH qui bloque l’aromatase. Outre l’anovulation, ce scénario peut également expliquer la plus grande réceptivité au traitement par les gonadotrophines et le risque accru de syndrome d’hyperstimulation ovarienne chez les patientes atteintes de SOPK. Au sein des CG, l’équilibre entre les effets de la FSH et ceux de l’AMH joue un rôle central dans le passage des follicules d’une dépendance aux androgènes à une dépendance aux œstrogènes. Notre hypothèse des deux triangles, basée sur des données mises à jour de la littérature, offre un modèle pédagogique pour la compréhension de la folliculogenèse dans les ovaires normaux et polykystiques. Il ouvre de nouvelles voies pour le traitement de l’anovulation due au SOPK.