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Alpha klotho (α-klotho) transmembranaire est exprimé dans le rein et fonctionne comme corécepteur des récepteurs du FGF (FGFR) pour activer spécifiquement la voie de signalisation du fibroblast growth factor 23 (FGF23). Le FGF23 est produit par l’os et participe au maintien de l’équilibre phosphocalcique. Le domaine extramembranaire de α-klotho peut être clivé par des protéases et libéré dans la circulation sous la forme de α-klotho soluble. Le déficit en α-klotho est un facteur pathogénique de la progression de la maladie rénale chronique et des maladies cardiovasculaires. L’excès de FGF23 peut aussi contribuer aux maladies cardiovasculaires où son action pathogénique, en particulier dans le cœur, est indépendante de α-klotho et passe par le FGFR4. Le déclin de la concentration de klotho suivi de l’élévation du FGF23 à des stades précoces de la maladie rénale chronique peuvent servir de marqueurs précoces de la fonction rénale et de prédicteurs robustes des événements cardiovasculaires et de la mortalité chez les patients malades rénaux chroniques, mais également dans la population générale. Les premières études contrôlées suggèrent la possibilité de réduire le FGF23 au cours de la maladie rénale chronique par le contrôle de la phosphatémie grâce aux chélateurs intestinaux du phosphate et par la réduction de l’hormone parathyroïdienne grâce aux calcimimétiques. De nouvelles stratégies émergent comme, par exemple, l’administration de α-klotho recombinant et les épi-drogues afin de corriger ce déficit en α-klotho. Les inhibiteurs du FGFR4 sont prometteurs pour limiter la progression de l’hypertrophie ventriculaire gauche liée à l’excès de FGF23. Au final, notre compréhension des mécanismes physiopathologiques impliquant l’axe FGF23/α-klotho nous permettra de trouver de nouvelles approches thérapeutiques, et ainsi d’améliorer la prise en charge des patients ayant une maladie rénale chronique et leur pronostic vital.

Membrane Alpha Klotho (α-klotho) is expressed in the kidney and functions as a co-receptor of FGF receptors (FGFRs) to activate specific fibroblast growth factor 23 (FGF23) signal pathway. FGF23 is produced in bones and participates in mineral homeostasis. The extracellular domain of transmembrane αklotho can be cleaved by proteases and released into the circulation as soluble α-klotho. Klotho deficiency is a pathogenic factor for chronic kidney disease progression and cardiovascular diseases. The FGF23 excess may also contribute to cardiovascular diseases where its pathogenic effect acts via the FGFR4 and independently of α-klotho. The decline in serum α-klotho followed by a rise in serum FGF23 at an early stage of chronic kidney disease can serve as a robust predictor for risk of cardiovascular diseases and mortality in both CKD patients and the general population. The first randomized trials suggest the possibility to reduce FGF23 excess in chronic kidney disease by controlling the phosphate serum using phosphate binders and reducing PTH levels with calcimimetic drug. New strategies emerge, including the administration of α-klotho recombinant and the use of epidrugs in order to correct the klotho deficiency. The FGR4 inhibitors are promising to limit the development of left ventricular hypertrophy linked to FGF23 excess. Finally, a better understanding of the molecular mechanisms of FGF23/α-klotho axis will allow us to find new strategic approaches and improve the CKD patient's management and their outcomes.