72

Pour étudier les effets biologiques des expositions chroniques à faibles doses d’uranium auxquelles les populations humaines peuvent être exposées, un protocole in vivo d’exposition chronique à l’uranium de rats (mâles et femelles) a été élaboré et des analyses omiques ont été réalisées en complément d’un suivi clinique classique. Les analyses métabolomiques ont révélé l’existence d’un dimorphisme sexuel observable au niveau des reins, des urines et du plasma chez les animaux contaminés. Elles ont aussi montré que les métabolismes les plus affectés par l’uranium étaient ceux du nicotinate-nicotinamide et de la biosynthèse des acides gras insaturés. Plus en amont, l’analyse du transcriptome des reins a aussi permis de mettre en évidence des effets géniques et épigénétiques de l’uranium. Au niveau épigénétique, une hyperméthylation de l’ADN des reins a été observée sur deux générations de mâles nés de femelles exposées durant la gestation (alors que les profils de méthylation des reins des femelles n’étaient quant à eux pas modifiés). Une analyse multi-omique réalisée à partir de l’ensemble des résultats d’analyses métabolomiques et transcriptomiques met en évidence de nouvelles voies moléculaires associées aux effets de l’uranium. Ces analyses multi-échelles pourraient être utiles et pertinentes pour décrypter les mécanismes d’action des expositions chroniques à faibles doses d’uranium. Ces études mettent aussi en évidence l’importance du sexe dans l’estimation des sensibilités individuelles aux faibles doses, et attirent l’attention sur la nécessité de prendre en compte cette composante génétique en matière d’évaluation des risques.

This study developed an in vivo protocol of chronic uranium exposure to examine the biological effects of these chronic exposures to the low doses to which human populations may be exposed; it used omics analysis as well as conventional clinical monitoring. Metabolomics analysis revealed an observable sexual dimorphism in the kidneys, urine, and blood plasma of exposed animals. It also showed that the metabolisms most strongly affected were those of nicotinate-nicotinamide and of unsaturated fatty acid biosynthesis. Upstream of the metabolism, transcriptomic analyses of the kidney revealed genetic and epigenetic responses to uranium. At the epigenetic level, analysis of kidney DNA methylation revealed that this methylation increased for two generations of males born to a female exposed while pregnant (while DNA methylation of female offspring kidneys was not affected). A multiscale analysis of the metabolomic and transcriptomic findings showed new molecular pathways associated with uranium exposure. These multiscale analyses could be relevant for decrypting the biological mechanisms of low-dose exposures. Finally, these results highlight the importance of gender in estimating sensitivity to low-dose exposure and draw attention to the need to take this component into account in risk assessment.