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Dans les formes sévères de la Covid-19, les réponses inflammatoires exacerbées, les dommages tissulaires subséquents, ainsi que les évènements thromboemboliques ou immunothrombotiques déclenchés par le Sars-Cov-2 sont les principales causes d’insuffisance respiratoire et de décès. Il est connu que les filets du neutrophile (NET), libérés lors d’un processus appelé NETose, peuvent se former dans les poumons suite à une infection par des virus respiratoires. Ces structures extracellulaires ont la capacité de provoquer des lésions pulmonaires et de favoriser la formation de thrombi et la fibrose, complications majeures de la Covid-19 sévère. Dans une étude récente, nous avons cherché à comprendre comment la NETose pouvait être liée aux changements immunopathologiques pulmonaires associés à des cas mortels de la maladie. Nous avons recherché ces structures NET dans les biopsies pulmonaires post-mortem de patients Covid-19. Nous avons ensuite analysé leur localisation dans les lésions et dans les différents compartiments micro-anatomiques des poumons. À cette fin, nous avons effectué une coloration par immunofluorescence de la myéloperoxydase, de l’histone citrullinée H3 et de l’acide nucléique (DAPI) sur des coupes de biopsies pulmonaires incluses dans la paraffine de quatre patients Covid-19 et de quatre patients décédés d’une cause non liée à la Covid-19. Les premiers représentaient des cas prototypiques graves et mortels de la Covid-19, caractérisés par une pneumonie et une insuffisance respiratoire fatale associées à une inflammation systémique, une neutrophilie et une coagulopathie. Nous avons détecté des NET dans les poumons de chaque patient Covid-19. Une analyse histopathologique détaillée a révélé de larges zones d’infiltration de NET dans plusieurs compartiments pulmonaires correspondant aux microthrombi artériolaires, aux zones inflammatoires riches en neutrophiles de l’interstitium pulmonaire ainsi qu’aux alvéoles ou bronchioles où elles étaient souvent colocalisées avec des dépôts occlusifs de fibrine. Une autre étude, publiée simultanément à la nôtre, a fourni les premières preuves expérimentales de l’existence d’un lien causal possible entre la NETose et les lésions pulmonaires. Même si l’implication des NET dans les évènements thrombotiques associés à la Covid-19 n’a pas encore été démontrée, ces données soutiennent l’hypothèse selon laquelle les NET représenteraient des acteurs clé des complications pulmonaires associées à la maladie. Elles suggèrent également que le ciblage des NET pourrait représenter des voies potentielles pour le traitement des réponses inflammatoires et thrombotiques à l’infection par le Sars-Cov -2.

In severe Covid-19, hyperinflammatory tissue-damaging, thromboembolic or immunothrombotic responses triggered by Sars-Cov-2 are major causes of respiratory failure and death. Neutrophil extracellular traps (NETs), released by activated neutrophils during a process called NETosis, can be formed in the lungs upon infection with respiratory viruses. They have the ability to promote lung damage, thrombosis and fibrosis, three cardinal features encountered in severe Covid-19. In a recent study, we sought to understand how NETosis could relate to lung immunopathological changes associated with fatal cases of the disease. We assessed whether NET structures could be identified in post-mortem lung biopsies from Covid-19 patients, and whether they were located in particular lesions and micro-anatomical lung compartments. We performed immunofluorescence staining of myeloperoxidase, citrullinated histone H3 and nuclear acid (DAPI) on sections of paraffin-embedded lung biopsies from four Covid-19 patients who succumbed Covid-19 and from four patients who died from a Covid-19-unrelated cause. The four patients represented prototypical severe and fatal cases of Covid-19, characterized by pneumonia and fatal respiratory distress associated with signs of systemic inflammation, neutrophilia and coagulopathy. NETs were uniquely detected in the lungs of each Covid-19 patient. Detailed histopathological analysis revealed widely distributed NET-infiltrating areas encompassing several lung compartments, including arteriolar microthrombi, neutrophil-rich inflammatory areas of lung interstitium as well as alveoli or bronchioles where they often co-localized with occluding fibrin-rich deposits. Another study published simultaneously to ours provides first experimental evidence for causality between NETosis and lung injury in severe Covid-19. However, the possible involvement of NETs in thrombogenesis remains to be addressed. Notwithstanding, these data support the hypothesis that NETs may represent drivers of Covid-19-associated severe pulmonary complications, and suggest that NET-targeting approaches could represent potential avenues for the treatment of uncontrolled tissue-damaging, thrombotic or fibrotic responses to Sars-Cov-2.