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Les inhibiteurs du récepteur des lymphocytes B (BCRi) ont bouleversé la prise en charge des rechutes de leucémie lymphoïde chronique (LLC). Le traitement après immunochimiothérapie (ICT) est aujourd’hui principalement basé sur l’ibrutinib permettant une survie sans progression (SSP) médiane d’au moins 50 mois – moins, cependant, pour les patients multitraités ou en présence d’une altération de TP53 ou d’un caryotype complexe. En cas de rechute après ibrutinib, le vénétoclax seul ou en association avec le rituximab permet d’obtenir de nouveau un taux élevé de réponse mais avec une SSP médiane plus courte. Ces nouveaux agents ont très logiquement repoussé le recours à l’allogreffe qui, dans des LLC à haut risque, donne une SSP de 40 à 60 % et est potentiellement curative, avec cependant un risque de décès toxique, de 10 à 30 %, et de réaction chronique du greffon contre l’hôte. Les rechutes sont aussi un problème, mais leur prévention par un meilleur contrôle préallogreffe de la LLC et par un traitement préemptif postallogreffe en cas de maladie résiduelle (MRD) persistante améliore les résultats. Plus récemment, ont été développées des cellules T à récepteur chimérique (CAR-T) permettant d’obtenir, aussi chez des patients à haut risque, y compris en rechute après ibrutinib et/ou vénétoclax, 60 à 80 % de réponse et 60 % de MRD négative médullaire au prix d’une toxicité aiguë potentiellement grave mais transitoire, comprenant 20-30 % de neurotoxicité et 75-95 % de syndrome de relargage de cytokines. Les CAR-T exercent un contrôle plus lent et partiel sur la masse tumorale ganglionnaire, et leur efficacité à long terme reste encore hypothétique, même si des réponses très prolongées sont décrites. Les indications de recours à l’allogreffe, et en alternative aux CAR-T, redéfinies en 2018 par l’European Society for Blood and Marrow Transplant (EBMT) et l’European Research Initiative on CLL (ERIC), comprennent d’une part le niveau 1 (altération de TP53 et rechute après ICT et réponse à BCRi ou BCL2i) pour lequel l’allogreffe est suggérée si donneur HLA 10/10 et pas de comorbidité, d’autre part le niveau 2 (rechute après ICT et rechute après BCRi ou BCL2i) pour lequel l’allogreffe est indiquée même avec un donneur non-HLA 10/10 et même si comorbidités. Dans la séquence thérapeutique des rechutes de LLC, aujourd’hui majoritairement basée sur la séquence ibrutinib suivi de vénétoclax, il est important de déterminer précocement quels sont les facteurs de risque de progression précoce sous vénétoclax. Il peut s’agir de facteurs préthérapeutiques comme la notion de résistance préalable (et non d’intolérance) à l’ibrutinib, une forte masse tumorale, une altération de TP53 et caryotype complexe ou de facteurs post-thérapeutiques comme l’absence de réponse complète (RC/RCi) à neuf mois ou une MRD sanguine restant ou redevenant positive. Ces éléments devraient faire envisager la thérapie cellulaire avant que le patient rechute et ne deviennent double réfractaires.

BCR inhibitors (BCRi) have revolutionized the management of CLL relapse. Treatment after chemoimmunotherapy (CIT) is now mainly based on ibrutinib allowing a median progression-free survival (PFS) of at least 50 months, which is shorter if patients are multi-treated, have TP53 alteration or a complex karyotype. In case of relapse after ibrutinib, vénétoclax alone or in combination with rituximab allows again a high response rate but with a shorter median PFS. These new agents have logically postponed the use of allogeneic transplantation, which in high-risk CLL can produce a PFS of 40 to 60 %, is potentially curative but with a risk of toxic death of 10 to 30 % and chronic graft-versus-host reaction. Relapses are also a problem, but their prevention through better pre-transplant control of CLL and post-transplant pre-emptive treatment for persistent minimal residual disease (MRD) improves outcomes. More recently, chimeric receptor T-cells (CAR-T) have been developed that can achieve, also in high-risk patients including those relapsing after ibrutinib and/or vénétoclax, 60-80 % response and 60 % negative marrow MRD with potentially severe but transient acute toxicity, including 20-30 % neurotoxicity and 75-95 % cytokine release syndrome. CAR-T exert slower and partial control of lymph node tumor mass, and their long-term efficacy is still hypothetical, although very prolonged responses are described. Indications for allogeneic transplantation, and as an alternative for CAR-T redefined in 2018 by the EBMT and the ERIC, include level 1 ( TP53 alteration and relapse after TBI and response to BCRi or BCL2i) for which allografting is suggested if HLA 10/10 donor and no comorbidity, and level 2 (relapse after TBI and relapse after BCRi or BCL2i) for which allograft is indicated even with a non HLA 10/10 donor and even if co-morbidities. In the therapeutic sequence of CLL relapses, which today is mostly based on the sequence ibrutinib followed by vénétoclax, it is important to determine early on the risk factors for early progression under vénétoclax. These may be pre-therapeutic factors such as the notion of prior resistance (not intolerance) to ibrutinib, a large tumor mass, an alteration in TP53 and complex karyotype, or post-therapeutic factors such as the absence of a complete response (CR/RCi) at 9 months or a remaining or regaining positive blood MRD. These should prompt consideration cellular therapy before the patient relapses and becomes doubly refractory.